כריכת הכרך השישי מהסדרה ״הרהורים על ספרות ורפואה״ של ד״ר שריר
כריכת הכרך השישי מהסדרה ״הרהורים על ספרות ורפואה״ של ד״ר שריר

במציאות של ימינו הטכנולוגיות החדשות והמרהיבות ברפואה הולכות ומתרחקות מהרפואה השמרנית. מציאות ומדע בדיוני חוברים יחד, כאשר חלק מהטכנולוגיות נמצאות בהליך של מחקר ופיתוח, וחלקן ממש מתבצעות הלכה למעשה.

את הכרך השישי בסדרה שלי “הרהורים על ספרות ורפואה- דילמות ביחסי רופא-חולה” בנושא “דמותו של הרופא בעידן המידע והביוטכנולוגיה” הקדשתי לכל הפיתוחים החדשניים המשמשים בתחומים שונים של מחקר מדעי-רפואי.

אחד הנושאים המרתקים בעיני הוא מערכות איבר על שבב Organs on a Chip, שמקרבות אותנו לאחדות בין האדם לטכנולוגיה [i].

במהלך הכתיבה בקרתי במעבדתו של ד”ר בן מאיר מעוז, חוקר צעיר ומבטיח מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית ובית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל-אביב. 

ד״ר מאיר בן מעוז במעבדתו. צילום ד״ר לימור שריר.
ד״ר מעוז במעבדתו. צילום ד״ר לימור שריר.

במעבדה שהקים לפני כשלוש שנים ממשיך ד”ר מעוז בעבודה שבה החל במסגרת הפוסט־דוקטורט שעשה באוניברסיטת הרווארד, ומשתמש בכלים של הנדסת רקמות במטרה לייצר “איבר על שבב”, שיהווה תחליף לניסויים בבעלי חיים ויאפשר רפואה מותאמת אישית לחולים.

מערכות איבר על שבב Organs on a Chip, המכילות תאים אנושיים, נועדו לדמות את הפעילות הביוכימית, המכנית, ואף הפיזיולוגית של איברים אנושיים. יתרה מזו, ניתן לייצר מספר שבבים, כל אחד מדמה פעילות של איבר שונה, ולחבר ביניהם כדי לדמות סביבה טבעית שבה מתקיימת אינטראקציה בין איברים שונים. פסגת השאיפות של שיטה זו היא ליצור “אדם על שבב” שיכלול בתוכו מערכת של צ’יפים המדמים את כל איברי האדם ואת היחסים ביניהם. שבבים אלו בנויים ממצע קשיח (כגון פולימרים, צורן, זכוכית) והם כוללים מכלים (Chambers) שבהם ניתן לגדל תרבית רקמה תלת ממדית.

לתרביות רקמה תלת-ממדיות יתרון גדול לעומת תרביות דו-ממדיות. חופש התאים להתארגן בצורה תלת ממדית בתיווך המטריצה הבין-תאית מאפשר ליצור אינטראקציות בין-תאיות, ולעצב את מבנה הרקמה. כך מתאפשרת רמה נוספת של התמיינות תאים וארגון הרקמה. עם זאת, גם לתרביות הרקמה התלת-ממדיות המפותחות ביותר ישנן מגבלות, והן אינן יכולות לדמות היבטים שונים של איבר אמיתי. היבטים אלו כוללים ממשקים בין רקמות, שינויים הדרגתיים בריכוזי כימיקלים לפי זמן ו/או מיקום ברקמה, מיקרו-סביבות בעלות פעילות מכנית (כמו כלי דם בעלי יכולת התכווצות והתרחבות), והשפעות הדדיות בין איברים. מכאן החשיבות לשיטת “איבר על שבב”, אשר נועדה להתגבר על מגוון החסרונות הקיימים בתרביות רקמה מחד ובחיה השלמה מאידך. איברים שהודמו עד כה הם ריאה, לב, עורק, כבד, עין, תאי עצב, וכמו כן הודמה סרטן על שבב. המטרה שעומדת בפני החוקרים היא שבעתיד יהיה אפשר להמיר ניסויים בבעלי חיים במחקר על שבבים [ii]. פיתוח זה יכול לקצר את זמן הפיתוח של תרופות ולהאריך חיים.

מוח על שבב

ד”ר מעוז וצוותו יחד עם חוקרים מאוניברסיטת הרווארד שבארה”ב ומכון מחקר משוודיה פיתחו מודל של מוח אנושי על שבב [iii]. המודל מחקה מעבר של הדם למוח האנושי, ולמעשה כיצד כלי הדם “מתקשרים” עם הנוירונים, ויאפשר לבחון תהליכים ביולוגיים מורכבים, ובאמצעותם לבצע פיתוח יעיל יותר של תרופות, במיוחד למחלות הנוירו-דגנרטיביות כמו פרקינסון ואלצהיימר. 

במשך 4 שנים בנה ד”ר מעוז מערכת חיה המדמה את האינטראקציות של המוח אנושי: רקמת מוח-על-שבב, המחוברת לשתי רקמות כלי דם ותאי עצב המדמות את המחסום דם-מוח.

בתום שורה של ניסויים מוצלחים שנועדו לבחון את המערכת הראו ד”ר מעוז וצוותו, לראשונה, שכלי הדם במוח לא רק מתרחבים ומתכווצים אלא גם משחררים כימיקלים שמשפיעים ישירות על תאי העצב, מייעלים ומזרזים את פעילותם, וזאת כחלק אינטגרלי מהתהליך הנוירולוגי.

ד”ר מעוז מסביר:

“איבר-על-שבב היא טכנולוגיה שהומצאה לפני כעשור, אבל היישום שלה לשם הבנת תהליכים ביולוגיים בסיסיים במוח היה מוגבל מאוד. הסיבה לכך הייתה כי עד כה בחנו את רקמת המוח במנותק ממחסום הדם. בעבודה זאת יצרנו מערכת שלמה והוכחנו שהיא עובדת. למשל, הכנסנו את הסם מתאמפטמין לשבבי תאי הדם וראינו כי על שבב המוח מתקבלות אותן תופעות שמתקבלות אצל אנשים המשתמשים בסם.

המוח האנושי מורכב כידוע מ-100 מיליארד נוירונים השולטים בכל מחשבה ופעולה של האדם. הוא האיבר המורכב והעדין ביותר בגוף. כיוון שכך, המוח זקוק להגנה מיוחדת מפני רעלנים. כלי הדם המספקים למוח חמצן וחומרים מזינים סלקטיביים מאוד לגבי חומרים שיכולים לעבור מהדם למוח ולהפך, ולכן הם נקראים מחסום דם-מוח. מעבר להיותו מחסום פיזי הוא למעשה מווסת באופן פעיל את תפקודי המוח. עד היום לא היה ברור כיצד ויסות זה נעשה בפועל.

ידוע גם שיש קשר בין כלי הדם של המוח לפעילות המוחית עצמה. על העיקרון הזה פועלים מכשירי MRI. כשמאמצים אזור מסוים של המוח, כלי הדם מזרימים אליו יותר דם, והמכשיר מודד את הפעילות המוגברת. עם זאת, קשה מאוד להבין את האינטראקציה שבין כלי הדם לתאי העצב, ברמה התאית. מטבע הדברים לא ניתן לעבוד עם מוח אנושי חי ואילו תאים בתרביות אינם משקפים את הקישוריות הזאת. יש להבין כי הקישוריות בין התאים משפיעה מאוד על תכונותיהם. תאי עצב הגדלים בצלחת פטרי שונים בתכונותיהם מתאי העצב שמחוברים לתאים של כלי הדם.

הפתרון שמצאנו לעניין הזה הוא “איבר-על-שבב” – גידול של רקמה אנושית מתרומת רקמות ומתאי גזע שהומרו לתאי איברים, כך שניתן לדמות את פעילות האיבר בצורה מבוקרת ולחבר בין החלקים השונים של המוח.

מעבר לתרומתו המחקרית, המודל הזה פותח אפשרות לבחינה יעילה יותר של תרופות על בני אדם, בדגש על מחלות כמו פרקינסון ואלצהיימר.

יותר מ-60% מהתרופות שעוברות בהצלחה ניסויים בבעלי חיים נכשלות בשלב הניסויים הקליניים על בני אדם. מוח של עכבר פשוט איננו דומה מספיק למוח של אדם. יתרה מכך, מחלות נוירו-דגנרטיביות אופייניות בעיקר לבני אדם.

מסיבה זאת אנחנו שואפים לבנות ‘מוח-על-שבב’ מתאי אדם, שידמה את תפקוד המוח במצב תקין ובמצבי מחלה.” [iv]

מערכת איבר על שבב במעבדתו של ד״ר בן מעוז. צילום ד״ר לימור שריר.
מערכת איבר על שבב במעבדתו של ד״ר מעוז. צילום ד״ר לימור שריר.

יש לציין שה-FDA כבר יצא ביוזמת פיתוחם של איברים-על-שבבים כחלק מתהליך פיתוח התרופות. מספר שיתופי פעולה כבר נוצרו בנושא הזה בין המעבדה של ד”ר בן מעוז לבין חברות תרופות מישראל ומהעולם.

השלב הבא בפרויקט לפי ד”ר מעוז הוא: “בימים אלה אנחנו מוסיפים איברים נוספים למודל, כמו המערכת החיסונית והכבד. המטרה לבנות לבסוף מודל שלם של גוף האדם, כולו על שבבים. מודל זה יחליף את הצורך בחיות מעבדה ויעניק לחוקרים רזולוציות חסרות תקדים להשפעה של כימיקלים שונים על מוח האדם ולהתפתחותן הביולוגית של מחלות שונות שהן ייחודיות לאדם.”[v][vi]

הדפסת תלת ממד

כיום, עקב השיפור ביכולת הטכנולוגית ואיכות חומרי ההדפסה, חלה ההתפתחות מואצת בצילום ובהדפסת תלת-ממדיים. מדפסת מיוחדת מדפיסה באמצעות ייצור ברבדים – שכבות דקות של חומר המודפסות זו על זו – התקנים רפואיים מותאמים אישית, אבזרים רפואיים להכנת מודלים, ודגמים להדרכה רפואית ולהכנה לניתוח המאפשרים לרופאים לבצע סימולציות מקדימות לפני ניתוחים על דגמים מדויקים שנוצרו עבורם בהזמנה.

גם בפיתוח תרופות מדפסות תלת מימד הן כלי חשוב. פיתוח תרופה הוא תהליך יקר וארוך המצריך שלבים מרובים הכוללים איתור מטרה, התאמה, אופטימיזציה, הערכה פרה קלינית, ניסיונות קליניים, ואישור לשימוש קליני על ידי ה-FDA. פיתוח תרופה עולה בין 800 מיליון דולר ל-1.4 מיליארד דולר. הדפסת תרופות מוזילה את ייצור התרופות, ומאפשרת ליצור התאמה אישית של המינון המדויק ושילוב נוח של מספר תרופות בגלולה אחת, תוך מניעת סיבוכים הנגרמים בשל טעויות בנטילת תרופות מרובות [vii].

הדפסת תלת ממד ביולוגית (bioprinting) רווחת כיום בעולם המחקרי והרפואי כדי ליצור באמצעות טכניקות שונות תאים, פקטורי גדילה, וחומרים ביולוגיים, שמהם מייצרים רקמות ואברי גוף משוחזרים שמחקים את התכונות הטבעיות של הרקמות והאיברים המקוריים. הטכנולוגיה משתמשת בדיו ביולוגי (Bio-Ink) הכולל חומרים כמו ג’לטין, קולגן, ופולימרים טבעיים, המעורבבים יחד עם תאים אנושיים.

בדרך כלל משתמשים גם כאן בטכניקה של הדפסה ברבדים – שכבה על שכבה, תוך התאמת התאים ברמה המיקרו-אנטומית. יכולת ריבוד שכבות זו מאפשרת ייצור של צורות מורכבות, כגון המבנה המורכב של עצם, שלא ניתן ליצור בשיטות אחרות.

ישנם מספר שלבים בהדפסת איברים ביולוגית. שלב הטרום ההדפסה כולל הדמיית האיבר בשלושה ממדים ב-MRI magnetic resonance imaging  או ב- computed tomography scan CT. בשלב הראשון מגדלים תאי גזע אנושיים בתרבית. בשלב הבא, כאשר ישנה כמות מספקת של תאים, נעשה שימוש באנזים ייחודי המאפשר את “אריזתם” של תאי הגזע למבנה דמוי כדור שמיועד להדפסה. בשלב הבא מדפיסים שכבה אחר שכבה. שלב פוסט הדפסה לרקמה חיה כולל התבגרות הרקמה או האיבר המיועד להדפסה באינקובטורים ייעודיים, המספקים סביבה טובה לגידול התאים.

היתרונות של הדפסה הביולוגית הוא מניעת דחיית השתל על ידי הגוף, והתגברות על מחסור באיברים להשתלה. ההדפסה משמשת ברפואה רגנרטיבית להשתלות עצם, סחוס, עור, לתכנון רקמות מהונדסות מדויקות לצרכי שיקום אברי הגוף, וגם בתחום רפואת השיניים. מטרתה בין השאר לייצר מקור לאספקה מבוקרת של גנים, פקטורי גדילה, ועוד. אחת מהמטרות של הדפסת רקמות היא לבחינת רעילות של תרופות לרקמות שונות.

בעתיד מתכננים להדפיס רקמות מיניאטוריות שונות לצורך בחינת רעילות של תרופות, ולשיפור ההבנה בביולוגיה של התא. באופן אדאלי הדפסה ביולוגית כזאת תימנע את הצורך בשימוש בניסויים בבעלי חיים. אתגר נוסף הוא לחקות מבנה שלם של רקמה העשויה מביו-כימיקלים, ותאים הטרוגניים רבים המצויים בקומבינציה ספציפית.

יצירת איברי גוף ב-bioprinting הוא תהליך מורכב בהתחשב בכך שהאיברים מצריכים אספקת דם ועיצבוב כדי לבצע את פעולותיהם. לכן אתגר חשוב הוא ייצור באמצעות הדפסת תלת ממד ביולוגית כלי דם לצורך וסקולריזציה של רקמות ואיברים.

כיום הדפסת התלת ממד הביולוגית מאפשרת הדפסה של מבנים יחסית פשוטים, כגון עור, טלאים ללב, וכולי. האתגר הוא להדפיס איברים מסובכים יותר, כגון רשתית, כבד, וריאות.

טכניקה חדשה היא LDW – Laser Direct Write, שמאפשרת ליצור סטרוקטורות בגודל של כמה מילימטרים מעוקבים. הטכניקה הזו מאפשרת שיכוב מדויק של תאים מסוגים שונים ברזולוציה מרחבית גבוהה ביותר. שיטה זו משמשת ליצירת רקמות מסובכות כולל סיבי קולגן, סיבי שריר, ומעגלים נוירונים. ההתקדמות בביופרינטינג תאפשר להוזיל את התהליך וליעל אותו על ידי המצאת מכשירים שניתן יהיה להשתמש בהם במעבדה.

מדפסת תלת מימד במעבדתו של ד״ר בן מעוז. צילום ד״ר לימור שריר.
מדפסת תלת מימד במעבדתו של ד״ר מעוז. צילום ד״ר לימור שריר.
cell vivo incubation system במעבדת ד״ר בן מעוז. צילום ד״ר לימור שריר.
cell vivo incubation system במעבדת ד״ר מעוז. צילום ד״ר לימור שריר.

מחקר מחלת הסרטן

התנהגות תאים in vivo מתומרנת על ידי אינטראקציות שונות, שכוללות אותות כימיים ומכניים בין התאים עצמם ובמיקרו-סביבתם החוץ תאית (תאי סטרומה ומטריקס חוץ תאית). אותות אלו, שמופרעים בגידולים סרטניים, הם האחראים להצטברות החלבונים במטריקס, לצמיחת התאים, ולארגונם העצמוני. הסביבה התוך תאית של תאי הסרטן קובעת את הפנוטיפים השונים של מיני הסרטן שמתפתחים מאותה הרקמה, כמו גם את תגובתם לטיפול רפואי או התנגודת כלפיו.

ה-bioprinting מאפשרת שיפור מחקר הסרטן במעבדה, in vitro, באמצעות יצירת מודלים ארכיטקטוניים מרובי תאים של מיני סרטן אנושיים. המודלים מחקים את ההתנהגות הביולוגית של סרטן אנושי במחקרים שנערכים בחי, in vivo. נערכים ניסיונות בהדפסת רקמות סרטניות שמוצאות מתאי סרטן הלבלב, למשל מ- ductal cell adenoma pancreatic, ומסרטן השד multiple) human breast cancer cell lines). המודלים הללו משמשים למעקב אחר התגובות של תאי הסרטן לגירויים שונים כולל תגובתם לטיפול תרופתי או התנגודת שלהם אליו.

הכוונה היא לאפשר לבחון באמצעות ביופרינטינג במעבדה, in vitro, פלטפורמות המכילות תאי סרטן אנושיים, שיאפשרו לבחון את האינטראקציות בין תאי הסרטן והסביבה התוך תאית שלהם כדי לאפשר אסטרטגיות אנטי סרטניות לטיפול מותאם אישית לכל חולה, והסרטן שלו [viii].

הדפסת איבר אדם בתלת מימד במעבדתו של ד״ר בן מעוז. צילום ד״ר לימור שריר.
הדפסת איבר אדם בתלת מימד במעבדתו של ד״ר מעוז. צילום ד״ר לימור שריר.

רקמות “סייבורגיות”

רקמות “סייבורגיות” הן רקמות המשלבות בתוכן אלקטרוניקה ותאים חיים. מדובר בשילוב ננו-אלקטרוניקה עם ננו-סיבים קטנים שמרגישים את השדה החשמלי סביבם. החוקרים מגדלים על גבי פיגומים רשתות תלת ממדיות בעלות תכונות אלה, שמקנות לרקמה חוזק. רקמות כאלה, המכילות רכיבים אלקטרוניים, יוכלו להסדיר את קצב הלב, לגרות את שרירי השלד לפי הצורך, לתמרן את פעולתן של בלוטות ולשחרר הורמונים. בעתיד ניתן יהיה לייצר מהן פרוטזות למוח, עם רשת תלת ממדית של נוירונים, וניתן יהיה לשלוט בהן באמצעות גירויים.

שילוב מעניין של שילוב אוזן של חגב, רכיב ביולוגי, ורובוט, רכיב אלקטרוני, פורסם על ידי ד”ר מעוז.

ד”ר מעוז הוזמן על ידי לקחת חלק בשיעור קורס ספרות ורפואה שבו הסביר לסטודנטים על מחקריו במערכות איבר על צ’יפים [ix]. לצפייה בהרצאתו בקורס ספרות ורפואה ראו ברשימת הסרטים של הקורס.

מראי מקום

[i] פרק מתוך כרך ו : דמותו של הרופא בעידן המידע והביוטכנולוגיה מאת ד”ר לימור שריר

[ii] https://www.sagol.tau.ac.il/en

[iii] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0958166918300570

https://scholar.google.co.il/scholar?hl=iw&as_sdt=0%2C5&as_vis=1&q=%28Organ-on-a-Chip+dr++maoz&btnG=

[iv] Brain-on-a-Chip: Characterizing the next generation of advanced in vitro platforms for modeling the central nervous system: APL Bioengineering: Vol 5, No 3 (scitation.org)

Biology and Models of the Blood–Brain Barrier | Annual Review of Biomedical Engineering (annualreviews.org)

Transforming a well into a chip: A modular 3D-printed microfluidic chip: APL Bioengineering: Vol 5, No 2 (scitation.org)

[v] מעניין לצפות: https://www.youtube.com/watch?v=sCEWiFwWbXg

[vi] לצפייה בהרצאתו של ד”ר בן מעוז בקורס ספרות ורפואה:

https://youtube.com/playlist?list=PLNiWLB_wsOg4eu51WNRGvF6rn2FUB0dVh

[vii] מעניין לצפות: https://www.youtube.com/watch?v=nbtz8fhhMhE

[viii] https://www.news-medical.net/whitepaper/20190320/Improving-In-Vitro-Cancer-Research-with-3D-Bioprinting.aspx Source: Langer et al. Modeling Tumor Phenotypes In Vitro with Three-Dimensional Bioprinting. Cell Reports, 2019.

[ix] לצפייה בהרצאתו של ד”ר בן מעוז בקורס ספרות ורפואה:

https://youtube.com/playlist?list=PLNiWLB_wsOg4eu51WNRGvF6rn2FUB0dVh


קראו גם

מאמר מיום שישי זה (19/5/23) על פריצת דרך בחקר האוטיזם המבוססת על מיני-איבר או איבר-על-צ’יפ

השאר תגובה

אנו שמחים על תגובותיכם. מנגנון האנטי-ספאם שלנו מייצר לעתים דף שגיאה לאחר שליחת תגובה. אם זה קורה, אנא לחצו על כפתור 'אחורה' של הדפדפן ונסו שוב.

הזן את תגובתך!
הזן כאן את שמך

4 + שלוש עשרה =